Сюжет в основном полностью соответствует истории оригинальной игры. Главный герой, инженер Айзек Кларк, отправляется на космический корабль Ишимура, чтобы выяснить, что произошло с его любимой, Николь. Однако на борту корабля он сталкивается с ужасными некроморфами – существами, одержимыми ненасытным голодом. Сюжет уходит в глубокие и психологически насыщенные темы, исследуя природу страха, безумия и жертвенности.
· Кендра Дэниелс. Компьютерный специалист и часть команды, отправленной на Ишимуру, когда корабль замолчал. Она помогает Айзеку, когда он путешествует по Ишимуре, следя за системами корабля, давая указания и взламывая запертые двери.
· Зак Хэммонд. Главный офицер безопасности, который возглавляет миссию по ремонту корабля. Его главный приоритет – достигнуть поставленных целей. После неудачной аварийной посадки Зак повел команду к внутренним механизмам Ишимуры.
· Кэллус Мерсер. Фанатичный юнитолог на корабле Ишимура, который считает, что некроморфы – это следующий шаг в эволюции человечества. Он проводил неэтичные эксперименты над пациентами корабля, связанные с его убеждениями.
· Элизабет Кросс. Одна из ученых, работающих на гидропонной палубе Ишимура. Во время трагедии, произошедшей на корабле, она сосредоточилась на создании фермента, который мог бы уничтожить Левиафана, захватившего продовольственное хранилище корабля и отравившего его воздух.
Одной из главных сильных сторон сюжета выступает развитие персонажей. Айзек постепенно становится все более многогранным героем. В ремейке в нем больше эмоций, что позволяет игрокам лучше понять его мотивацию. Наконец, он начал разговаривать, в отличие от оригинала, где главный герой постоянно молчал. Николь также получает более развитый образ, ее роль в сюжете усиливается, а взаимодействия с Айзеком становятся более значимыми.
